Allegato 1

(Decreto del Ministero della salute, 6 febbraio 2003)

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO / FOGLIO ILLUSTRATIVO

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

<Nome> è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni in donne con utero integro.

1. Sintomi vasomotori da moderati a gravi associati a carenza estrogenica.
2. Vaginite atrofica
3. Uretrite atrofica
4. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica.

<Nome> è indicato nelle donne con utero integro dal momento che la terapia con soli estrogeni potrebbe causare iperplasia endometriale e cancro endometriale. Per le pazienti isterectomizzate è appropriata una terapia con solo estrogeno.

A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso"). In particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della TOS in donne che non presentano i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per il trattamento dell' osteoporosi e dei sintomi della postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.

Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, la terapia può essere iniziata in qualsiasi momento; tuttavia, in presenza di un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il primo giorno dell'emorragia.

Il dosaggio di medrossiprogesterone acetato viene deciso dal medico su base individuale. I fattori che dovrebbero essere presi in considerazione al momento della scelta e dell'aggiustamento del dosaggio di medrossiprogesterone acetato includono l'anamnesi e lo stato clinico della paziente.

La dimenticanza di una o più compresse di <Nome> può aumentare la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno spotting.

    <Nome> Sequenziale

<Nome> Sequenziale deve essere assunto per via orale, 1 compressa al dì, in regime sequenziale, cioè nei primi 14 giorni (dal giorno 1 al giorno 14) le compresse marroni contenenti solo estrogeni coniugati naturali e nei successivi 14 giorni (dal giorno 15 al giorno 28) le compresse blu (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verdi (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) contententi l'associazione di estrogeni coniugati naturali e medrossiprogesterone acetato. L'assunzione deve essere continuativa, cioè senza interruzione fra una confezione e l'altra.

Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni seguita da 1 compressa blu (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verde (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) al dì dal giorno 15 al giorno 28 di ogni ciclo. Le pazienti devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow up").

Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni seguita da 1 compressa blu (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verde (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) al dì dal giorno 15 al giorno 28 di ogni ciclo.
Un dosaggio di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è generalmente indicato all'inizio della terapia con <Nome> Sequenziale, anche se la decisione sulla dose iniziale deve essere presa dal medico su base individuale.
Quando gli estrogeni coniugati naturali ed il medrossiprogesterone acetato vengono somministrati in regime sequenziale come nel <Nome> Sequenziale, il medrossiprogesterone acetato da 5 mg o 10 mg viene somministrato dal giorno 15 al giorno 28 del ciclo ed è in genere associato ad un'emorragia da sospensione.

    <Nome> Combinato

<Nome> Combinato deve essere assunto per via orale, 1 compressa al dì, in modo continuativo cioè senza alcuna interruzione fra una confezione e l'altra.

Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa di <Nome> Combinato 0,625 mg + 2,5 mg compresse rivestite o <Nome> Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite al giorno. Le pazienti devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow up").

Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica: 1 compressa di <Nome> Combinato 0,625 mg + 2,5 mg compresse rivestite o <Nome> Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite al giorno.

Con <Nome> Combinato, possono verificarsi diversi profili di sanguinamento: dall' assenza di flusso ad un sanguinamento irregolare sia di grado leggero che moderato, esso si può risolvere con l'uso continuato di <Nome> Combinato.
Un dosaggio iniziale di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è indicato per le pazienti nelle quali si vuole ottenere l'amenorrea. Una diminuzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato a 2,5 mg deve essere presa in considerazione dopo che l'amenorrea si è instaurata, o comunque entro 12 mesi dall'inizio della terapia. Se dopo la riduzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato dovessero ripresentarsi delle emorragie da sospensione, va considerata l'opportunità di ripristinare il dosaggio di 5 mg di medrossiprogesterone acetato.

Mantenimento/Continuazione/Estensione del trattamento:
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow up").

4.3 Controindicazioni

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell'endometrio);
Sanguinamento vaginale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Tromboembolia venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio, ictus, angina, infarto del miocardio);
Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i tests di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali;
Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
Porfiria

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Esami medici/follow up

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere effettuata un'anamnesi personale e familiare completa, assieme ad una visita generale e ginecologica approfondita (compreso l'esame della pelvi e del seno), sulla base dell'anamnesi, delle controindicazioni e delle avvertenze per l'uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza deve essere adattata individualmente. Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno. Devono essere eseguite indagini mediche, compresa la mammografia, in conformità con i programmi di controllo attualmente in uso, modificate secondo le necessità cliniche individuali. Nelle donne trattate con terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata nel tempo una attenta valutazione dei rischi e benefici.

l. La paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali. Si deve tenere presente che, durante il trattamento con <Nome>, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:

1. Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi
2. Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
3. Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario
4. Ipertensione
5. Malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico, emangiomi epatici, storia di ittero colestatico) (vedere "altre condizioni")
6. Diabete mellito con o senza interessamento vascolare
7. Colelitiasi (vedere "altre condizioni")
8. Emicrania o (grave)cefalea
9. Lupus eritematoso sistemico
10. Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)
11. Epilessia
12. Asma
13. Otosclerosi

• Ci sono, inoltre, possibili rischi che possono essere associati all'uso dei progestinici in regimi estrogeno sostitutivi rispetto a cicli terapeutici con soli estrogeni. Questi comprendono (a) un aumentato rischio di cancro mammario (vedi sezione "Cancro mammario), (b) effetti indesiderati sul metabolismo lipoproteico, (per esempio l'abbassamento delle HDL, l'aumento delle LDL) e (c) la diminuzione della tolleranza al glucosio.

• Ittero o deterioramento della funzionalità epatica
• Aumento significativo della pressione sanguigna
• Nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico
• Gravidanza

Iperplasia endometriale

• Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato.
• Per ridurre, ma non eliminare, questo rischio, è pertanto essenziale associare nelle donne non isteroectomizzate la terapia a base di estrogeni con un progestinico almeno per 12 giorni per ciclo
• In un sottogruppo del WHI (vedere paragrafo Farrnacodinamica), non è stato osservato alcun aumento nel rischio di carcinoma endometriale, rispetto al placebo, dopo un tempo medio di 5,2 anni di trattamento con la combinazione estrogeno/progestinici.
• È importante la vigilanza clinica di tutte le donne che assumono combinazioni estro/progestiniche. Bisogna istituire misure diagnostiche adeguate, che comprendono prelievi endometriali quando è indicato, affinché siano escluse patologie maligne in tutti i casi di sanguinamento vaginale persistente o ricorrente anormale non diagnosticato.
• Emorragie da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se l'emorragia da rottura o spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall'inizio trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell'endometrio.

Tumore al seno

Cancro dell'ovaio

L'associazione tra ERT e cancro dell'ovaio è stato valutato in numerosi casi-controllo e studi coorte. Due ampi studi coorte hanno suggerito un aumentato rischio di cancro dell'ovaio associato con l'uso a lungo termine della terapia sostitutiva a base di soli estrogeni, in particolare per 10 o più anni di uso. In uno di questi studi, è stato riportato che l'incidenza di base tra donne in postmenopausa non trattate era di 4,4 casi per 10000 anni-donna, rispetto ai 6,5 casi per 10000 anni-donna tra coloro che usano l'ERT. Altri studi epidemiologici sull'ERT ed il cancro all'ovaio non hanno mostrato un'associazione significativa. I dati non sono sufficienti a determinare se ci sia un aumentato rischio con la TOS.

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di episodi cardiovascolari, come infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa ed embolia polmonare (tromboembolia venosa o TEV)
Le pazienti con fattori di rischio per disturbi trombotici devono essere tenute sotto stretto controllo.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata ad un rischio relativo più elevato di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
In un sottogruppo del WHI (vedere paragrafo Farmacodinamica) è stata osservata un'incidenza 2 volte maggiore di TEV, comprese trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, in donne che assumevano la combinazione estrogeni/progestinici rispetto a quelle che assumevano il placebo.
L'incidenza di TEV era di 34 eventi per 10000 anni-donna nel gruppo della combinazione estrogeno/progestinica rispetto ai 16 eventi per 10000 anni-donna nel gruppo del placebo. Questo aumentato rischio è stato osservato durante il primo anno ed è persistito.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono storia personale o familiare, grave obesità (Indice Massa Corporea > 30 kg/m2 ) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Pazienti con storia di TEV o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio. L'anamnesi personale o familiare di fenomeni tromboembolici o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere una eventuale predisposizione a fenomeni trombofilici. Fino a quando non venga effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici l'uso di TOS è controindicato in queste pazienti.
Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori. Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, deve essere prestata un'attenzione scrupolosa all'applicazione di misure di profilassi atte a prevenire la TEV conseguente ad intervento chirurgico. Nei casi in cui è prevedibile una immobilizzazione prolungata a seguito di intervento chirurgico elettivo, in particolare addominale o ortopedico agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione della terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. La terapia non deve essere ripresa finchè la donna non abbia recuperato completamente la mobilità.

Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il proprio medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica

In un sottogruppo del Women's Health Initiative (WHI, vedere paragrafo Farmacodinamica) è stato osservato un aumentato rischio di sviluppo di infarto del miocardio non fatale e di morte per patologia cardiaca coronarica (CHD) in donne che assumevano la combinazione estrogeni/progestinici rispetto a donne che assumevano il placebo (37 e 30, rispettivamente, per 10000 anni-donna). Questo aumentato rischio è stato osservato nel primo anno ed è persistito.
In uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria di patologia cardiovascolare (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study; HERS) in donne in postmenopausa con patologia cardiaca documentata (n = 2763, età media 66,7 anni), la terapia per via orale con estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato non ha mostrato benefici cardiovascolari. Durante un follow-up medio di 4,1 anni il trattamento per via orale con estro geni coniugati equini più medrossiprogesterone acetato non ha ridotto la percentuale totale di episodi di malattia coronarica cardiaca (CHD) in donne in postmenopausa con patologia coronarica cardiaca documentata.
L'incidenza di eventi di CHD è stata maggiore nel gruppo trattato con ormoni rispetto al gruppo trattato con placebo durante il primo anno, ma non durante gli anni seguenti.

Ictus

Nello stesso sottogruppo del WHI un aumentato rischio di ictus è stato osservato in donne che assumevano la combinazione estrogeni/progestinici rispetto a donne che assumevano il placebo (29 e 21, rispettivamente, per 10000 anni-donna). Questo aumentato rischio è stato osservato dopo il primo anno ed è persistito.

Altre condizioni 

• E stata riportata trombosi vascolare della retina in pazienti che assumevano estrogeni. Interrompere la terapia in attesa di un esame se c'è una improvvisa parziale o completa perdita della vista o una improvvisa manifestazione di proptosi, diplopia o emicrania. Se un esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, bisogna interrompere la terapia.
• Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico.
• In un piccolo numero di casi riportati, considerevoli aumenti della pressione sanguigna durante la terapia estrogeno sostitutiva sono stati attribuiti a reazioni idiosincrasiche agli estrogerni.
  In uno studio clinico esteso, randomizzato, controllato con placebo non è stato riscontrato un effetto generalizzato della terapia estrogeno sostitutiva sulla pressione sanguigna.
• Gli estrogeni/progestinici possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con danno della funzionalità epatica.
  Per pazienti con un'anamnesi di ittero colestatico associato ad un passato utilizzo di estrogeni o alla gravidanza, bisogna prestare attenzionee in caso di ricorrenza, la terapia deve essere interrotta.
• E' stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di patologia colecistica che richiede un intervento chirurgico nelle donne che assumono ERT/TOS.
• Donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poichè, durante il trattamento con estrogeni, in donne affette da questa condizione sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite.
• Gli estrogeni devono essere utilizzati con cautela nelle pazienti con ipocalcemia grave.
• Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l'ormone tiroideo (TBG), il che comporta un aumento dell'ormone tifoideo totale in circolo, come risulta dai valori della proteina che lega la iodina (PBI), livelli del T4 (metodo su colonna o dosaggio radioirmmunologico) o livelli del T3 (dosaggio radioimmunologico). L'uptake della resina di T3 è diminuito, riflettendo l'elevata TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate. Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG), la globulina legante l'ormone sessuale (SHBG), il che comporta, rispettivamente, un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali in circolo. Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate. Altre proteine del plasma possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (per esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (per esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a base di erbe come l'Hypericum Perforatum possono causare induzione di enzimi responsabili del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Gli inibitori del CYP3A4 come la cimetidina, l'eritromicina, e il ketoconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del 17ß-estradiolo e possono determinare effetti collaterali.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l'effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gli estro/progestinici non devono essere usati durante la gravidanza.
Allattamento
L'uso di <Nome> non è indicato durante l'allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

<Nome> non dovrebbe influenzare la capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Ancora in fase di accertamento sono: variazioni di peso (aumento o diminuzione), aumento della pressione sanguigna.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti collaterali seri a seguito di ingestione acuta di ampi dosaggi di prodotti contenenti estrogeni/progestinici da parte di bambini. Il sovradosaggio può causare nausea e vomito e un'emorragia da sospensione può verificarsi nelle donne. Non sono noti antidoti ed un ulteriore trattamento se necessario deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gli estrogeni coniugati naturali sono una miscela di estrogeni ottenuti esclusivamente da fonti naturali, associati in modo da costituire la composizione media degli estrogeni contenuti nelle urine di giumente gravide.

Il medrossiprogesterone acetato è un derivato sintetico del 17-OH progesterone.
Gli estrogeni sono importanti per lo sviluppo e il mantenimento dell'apparato urogenitale femminile e dei caratteri sessuali secondari. Essi favoriscono la crescita e lo sviluppo della vagina, dell'utero e delle tube di Falloppio e lo sviluppo delle ghiandole mammarie. Indirettamente essi contribuiscono alla formazione dello scheletro, al mantenimento del tono e della elasticità dell'apparato urogenitale, ai cambiamenti delle epifisi delle ossa lunghe che permettono la crescita puberale e il suo completamento, alla crescita pilifera ascellare e pubica, alla pigmentazione dei capezzoli e dei genitali. Man mano che la donna si avvicina alla menopausa, il numero dei follicoli nelle ovaie diminuisce ed i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) aumentano. I livelli di estradiolo diminuiscono e l'estrogeno dominante nella postmenopausa è l'estrone che è prodotto perifericamente. Verso la fine del periodo perimenopausale l'ormone luteinizzante (LH) inizia ad aumentare. Infine l'endometrio cessa di proliferare soprattutto a causa dei bassi livelli medi degli estrogeni e si instaura l'amenorrea permanente.
La cessata secrezione di estradiolo da parte delle ovaie provoca in molte donne disturbi vasomotori e della termoregolazione, disturbi del sonno così come una progressiva ipotrofia dell'apparato urogenitale.
Un effetto a lungo termine della carenza estrogenica è l'osteoporosi (perdita di massa ossea) ed un aumento dell'incidenza delle malattie cardiovascolari.
Gli effetti farmacologici degli estrogeni coniugati sono infatti simili a quelli degli estrogeni endogeni. Nei tessuti bersaglio gli estrogeni entrano nella cellula e determinano la sintesi di specifico RNA e specifiche proteine.
L'uso della terapia con soli estrogeni è stato associato ad un aumento del rischio di iperplasia endometriale, un possibile precursore dell'adenocarcinoma endometriale. I risultati degli studi indicano che l'aggiunta di un progestinico alla terapia estrogeno-sostitutiva per almeno 10 giorni a ciclo riduce l'incidenza di iperplasia endometriale e il conseguente rischio di adenocarcinoma in donne con utero intatto. I risultati degli studi clinici indicano che il medrossiprogesterone acetato somministrato alla dose raccomandata a donne che ricevono 0,625 mg di estrogeni coniugati naturali riduce l'incidenza di modificazioni iperplastiche e può ridurre il rischio di sviluppo di adenocarcinoma.

Informazioni dagli studi clinici
Lo studio denominato Women's Health Initiative (WHI) ha arruolato due sottogruppi per un totale di 27000 donne in menopausa, in predominanza sane, per stabilire i rischi ed i benefici sia di un uso a lungo termine dell'ERT(estrogeni-coniugati equini da soli [0,625 mg al giorno]) che di un uso a lungo termine della TOS (estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato[0,625 mg/2,5 mg al giorno]) in comparazione con il placebo per la prevenzione di alcune malattie croniche. L'obiettivo primario dello studio era la valutazione dell'incidenza di patologia cardiaca coronarica (CHD, infarto del miocardio non fatale e morte per CHD) e del carcinoma mammario invasivo come evento avverso principale studiato. La valutazione complessiva ("Indice globale") dello studio includeva l'analisi dell'incidenza di altri eventi avversi quali ictus, embolia polmonare (PE), cancro endometriale, cancro del colon-retto, frattura dell'anca e morte dovuta ad altre cause. La valutazione dell'efficacia della terapia ormonale sostitutiva sui sintomi della menopausa non era tra gli obiettivi dello studio.

Lo studio con estrogeni più progestinici è stato interrotto precocemente in quanto l'aumentato rischio di carcinoma della mammella e di eventi cardiovascolari superavano gli specifici benefici a lungo termine compresi nell"'indice globale". I risultati dello studio relativi al sottogruppo trattato con estrogeni più i progestinici, che includeva 16608 donne (età media 63anni, intervallo di età tra i 50 ed i 79 anni), dopo un follow-up medio di 5.2 anni, sono presentati nella tabella riportata qui di seguito:

^a adattato da JAMA, 2002; 288:321-333
^b comprende cancro mammario metastatico, e non-metastatico fatta eccezione per il cancro mammario in situo
^c non incluso nell'"indice globale".
* intervalli di confidenza non aggiustati per osservazioni multiple e comparazioni multiple. fatta eccezione per la trombosi venosa profonda ed altre fratture osteoporotiche, basata su intervalli di confidenza aggiustati, i relativi rischi non erano statisticamente significativi.

Il rischio assoluto in eccesso per 10.000 anni -persona attribuibile all'uso di estrogeno più progestinici era di 7 eventi di CHD in più, di 8 eventi in più di ictus, di 8 eventi in più di PE e di 8 ulteriori eventi di carcinoma mammario invasivo, mentre la diminuzione nel rischio assoluto per 10000 anni donna era data da 6 eventi in meno di cancro del colon-retto e 5 fratture in meno dell'anca. Il rischio assoluto in eccesso per gli eventi inclusi nell'"indice globale" era di 19 per 10000 anni donna. Non c'era differenza nei due gruppi in termini di mortalità dovuta a tutte le cause.
Lo studio del WHI che prevede l'uso del solo estrogeno è incorso.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I dati ricavati da uno studio di interazione farmaco-farmaco che comprende estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato indicano che le proprietà farmacocinetiche di entrambi i farmaci non sono alterate quando i farmaci vengono somministrati insieme. Altri studi clinici sulle interazioni farmaco- farmaco non sono stati condotti con estrogeni equini coniugati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, della cervice, della vagina e del fegato.

In uno studio della durata di due anni in cui ratti femmine furono sottoposte a dosaggi orali di medrossiprogesterone acetato fino a 5000 µg/Kg/giorno nella dieta (50 volte maggiori - sulla base dei valori di AUC - dei livelli osservati in donne che prendevano 10 mg di medrossiprogesterone acetato), si è verificato un aumento dose-correlato di tumori delle cellule delle insule pancreatiche (adenomi e carcinomi). L'incidenza di tumore del pancreas risultò aumentata con dosaggi di 1000 e 5000 µg/Kg/giorno, ma non con 200 µg/Kg/giorno.

L'attività cortisonica del medrossiprogesterone acetato a questi alti dosaggi si pensa possa aumentare il glucosio sierico nei ratti; tale aumento stimola per reazione le cellule beta delle insule pancreatiche a produrre insulina. Si pensa che questa stimolazione ripetuta causi i tumori nei ratti. E' improbabile che lesioni similari si verifichino nell'uomo poichè la dose è 1/50, in base ai valori AUC, di quella utilizzata nei ratti e poiché il sistema endocrino nei ratti è più sensibile agli ormoni rispetto a quello delle donne. Quando il medrossiprogesterone acetato viene associato con gli estrogeni, il medrossiprogesterone acetato si lega ad un numero minore di recettori glucocorticosteroidei e perciò ha meno effetti sul glucosio plasmatico. Nell'essere umano, la risposta diabetogena al medrossiprogesterone acetato a dosi terapeutiche è scarsa. Inoltre, un'ampia ricerca bibliograflca non ha rivelato alcuna evidenza che il medrossiprogesterone acetato causi tumori pancreatici nell'uomo.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

Indicazioni terapeutiche

<Nome> è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni in donne con utero integro.

1. Sintomi vasomotori da moderati a gravi associati a carenza estrogenica.
2.Vaginite atrofica
3.Uretrite atrofica
4.Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica.

<Nome> è indicato nelle donne con utero integro, dal momento che la terapia con soli estrogeni potrebbe causare iperplasia endometriale e cancro endometriale. Per le pazienti isterectomizzate è appropriata una terapia con solo estrogeno.

A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero (vedere Avvertenze).

Controindicazioni

• Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell'endometrio);
• Sanguinamento vaginale non diagnosticato;
• Iperplasia endometriale non trattata;
• Tromboembolia venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio, ictus, angina, infarto del miocardio);
• Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i tests di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali;
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• Porfiria

Precauzioni d'uso

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere effettuata una visita generale e gipecologica approfondita (compreso un'anamnesi personale e familiare completa, l'esame della pelvi e del seno), guidata dall'anamnesi, dalle controindicazioni e dalle avvertenze all'uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza deve essere adattata individualmente. Le pazienti devono riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno. Devono essere eseguite indagini mediche, compresa la  mammografia, in conformità con i programmi di controllo attualmente in uso, modificate secondo le necessità cliniche individuali. Nelle donne trattate con terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata nel tempo una attenta valutazione dei rischi e benefici.

Condizioni che devono essere tenute sotto controllo

Ogni paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali. Si deve tenere presente che, durante il trattamento con <Nome>, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:

• Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi
• Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario
• Ipertensione
• Malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico, emangiomi epatici, storia di ittero colestatico (vedere "altre condizioin")
• Diabete mellito con o senza interessamento vascolare
• Colelitiasi (vedere "altre condizioni")
• Emicrania o (grave) cefalea
• Lupus eritematoso sistemico
• Storia di iperplasia endometria1 (vedere di seguito)
• Epilessia
• Asma
• Otosclerosi

Ci sono, inoltre, possibili rischi che possono essere associati all'uso dei progestinici in regimi estrogeno sostitutivi rispetto a cicli terapeutici con soli estrogeni. Questi comprendono (a) un aumentato rischio di cancro mammario (b) effetti indesiderati sul metabolismo lipoproteico, (per esempio l'abbassamento delle HDL, l'aumento delle LDL) e (c) la diminuzione della tolleranza al glucosio.

Sospendere l'assunzione delle compresse e consultare immediatamente il medico in presenza della seguente sintomatologia

• tosse inconsueta che inizia improvvisamente
• forte dolore al petto che può irradiarsi al braccio sinistro
• improvvisa mancanza di respiro
• mal di testa o attacco di emicrania inconsueto, grave-forte, prolungato
• parziale o totale perdita della vista o sdoppiamento della vista
• eloquio inceppato o incapacità di parlare
• improvvise alterazioni dell'udito, dell'odorato e del gusto
• senso di vertigine o svenimento
• debolezza o intorpidimento di qualunque parte del corpo
• forte dolore addominale
• forte dolore o gonfiore di una gamba
• Ittero o deterioramento della funzionalità epatica
• Aumento significativo della pressione sanguigna
• Gravidanza

Interazioni

Informare sempre il medico che prescrive <Nome> circa i farmaci che si stanno già prendendo, ed informare anche tutti gli altri medici o dentisti che prescrivono altri farmaci del fatto che si sta usando <Nome>.

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di altri farmaci come gli anticonvulsivanti (per esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (per esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a base di erbe come l'Hypericum Perforatum possono causare induzione di enzimi responsabili del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
La cimetidina, l'eritromicina, e il ketoconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del 17ß-estradiolo e possono determinare effetti collaterali.

Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l'effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.

Avvertenze speciali

• Emorragie o spotting (macchie di sangue) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se l'emorragia o spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere informato il proprio medico

Tumore al seno

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Cancro dell'ovaio

L'uso a lungo termine, per 10 o più anni, della terapia sostitutiva a base di soli estrogeni sembra essere associata ad un aumentato rischio di cancro dell'ovaio.

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi

La terapia ormonale sostitutiva è stata associata ad un aumentato rischio di episodi cardiovascolari, come infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (tromboembolia venosa - TEV).
Le pazienti con fattori di rischio per disturbi trombotici devono essere tenute sotto stretto controllo.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono storia personale o familiare, grave obesità (Indice Massa Corporea > 30 kg/m²) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Pazienti con storia di TEV o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio.

Contattare immediatamente il proprio medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea).

Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori, Nei casi in cui è prevedibile una immobilizzazione prolungata a seguito di intervento chirurgico elettivo, in particolare addominale o ortopedico agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione della terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. La terapia non deve essere ripresa fmchè la donna non abbia recuperato completamente la mobilità.

Patologia cardiaca coronarica

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di sviluppo di infarto del miocardio non fatale e di morte per patologia cardiaca coronarica (CHD) in donne che assumevano la combinazione estrogeni/progestinici rispetto a donne che non lo assumevano.
Inoltre, in donne in postmenopausa con patologia cardiaca documentata la terapia per via orale con estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato non ha mostrato benefici cardiovascolari.

Altre condizioni:

• Particolare attenzione e stretto controllo medico sono raccomandati in pazienti con malattie cardiache o renali a causa della possibile ritenzione idrica indotta dagli estrogeni.
• La ERT e la TOS possono aumentare il rischio di malattia della cistifellea che richiede intervento chirurgico.
• Pazienti con storia di elevati livelli di trigliceridi nel sangue devono essere tenute sotto stretto controllo medico poiché a seguito di terapia estrogenica si possono verificare rari casi di pancreatite.
• Gli estrogeni devono essere usati con cautela in pazienti con livelli di calcio notevolmente ridotti.

Uso in caso di gravidanza ed aIlattamento

Gravidanza
Gli estrogeni/progestinici non devono essere usati durante la gravidanza.
Allattamento
L'uso di <Nome> non è indicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

<Nome> non dovrebbe influenzare la capacità di guidare e usare macchinari

Dose, modo e tempo di somministrazione

Per il trattamento dell'osteoporosi e dei sintomi della postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.

Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, la terapia può essere iniziata in qualsiasi momento; tuttavia, in presenza di un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il primo giorno dell'emorragia.

Il dosaggio di medrossiprogesterone acetato viene deciso dal medico su base individuale. I fattori che dovrebbero essere presi in considerazione al momento della scelta e dell'aggiustamento del dosaggio di medrossiprogesterone acetato includono l'anamnesi e lo stato clinico della paziente.

La dimenticanza di una o più compresse di <Nome> può aumentare la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno spotting.

<Nome> Sequenziale

<Nome> Sequenziale deve essere assunto per via orale, 1 compressa al dì, in regime sequenziale, cioè nei primi 14 giorni (dal giorno 1 al giorno 14) le compresse marroni contenenti solo estrogeni coniugati naturali e nei successivi 14 giorni (dal giorno 15 al giorno 28) le compresse blu (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verdi (<Nome> Sequenziale 0,625 rng + 10 mg compresse rivestite) contententi l'associazione di estrogeni coniugati naturali e medrossiprogesterone acetato. L'assunzione deve essere continuativa, cioè senza interruzione fra una confezione e l'altra.

Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni seguita da 1 compressa blu (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verde (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) al dì dal giorno 15 al giorno 28 di ogni ciclo. Le pazienti devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow up").

Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni seguita da 1 compressa blu (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verde (<Nome> Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) al dì dal giorno 15 al giorno 28 di ogni ciclo.
Un dosaggio di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è generalmente indicato all'inizio della terapia con <Nome> Sequenziale, anche se la decisione sulla dose iniziale deve essere presa dal medico su base individuale. Quando gli estrogeni coniugati naturali ed il medrossiprogesterone acetato vengono somministrati in regime sequenziale come nel <Nome> Sequenziale, il medrossiprogesterone acetato da 5 mg o 10 mg viene somministrato dal giorno 15 al giorno 28 del ciclo ed è in genere associato ad un'emorragia da sospensione.

<Nome> Combinato

<Nome> Combinato deve essere assunto per via orale, 1 compressa al dì, in modo continuativo cioè senza alcuna interruzione fra una confezione e l'altra.

Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa di <Nome> Combinato 0,625 mg + 2,5 mg compresse rivestite o <Nome> Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite al giorno. Le pazienti devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow up").

Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica: 1 compressa di <Nome> Combinato 0,625 mg + 2,5 mg compresse rivestite o <Nome> Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite al giorno.

Con <Nome> Combinato, possono verificarsi diversi profili di sanguinamento: dall'assenza di flusso ad un sanguinamento irregolare sia di grado leggero che moderato, esso si può risolvere con l'uso continuato di <Nome> Combinato.
Un do saggio iniziale di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è indicato per le pazienti nelle quali si vuole ottenere l'amenorrea. Una diminuzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato a 2,5 mg deve essere presa in considerazione dopo che l'amenorrea si è instaurata, o comunque entro 12 mesi dall'inizio della terapia. Se dopo la riduzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato dovessero ripresentarsi delle emorragie da sospensione, va considerata l'opportunità di ripristinare il dosaggio di 5 mg di medrossiprogesterone acetato.

Mantenimento/Continuazione/Estensione del trattamento:
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow up").

Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti collaterali seri a seguito di ingestione acuta di ampi dosaggi di prodotti contenenti estrogeni/progestinici da parte di bambini. Il sovradosaggio può causare nausea e vomito e un'emorragia da sospensione può verificarsi nelle donne. Non sono noti antidoti ed un ulteriore trattamento se necessario deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati

Ancora in fase di accertamento sono: variazioni di peso (aumento o diminuzione), aumento della pressione sanguigna.
Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.
E' importante comunicare al medico la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato anche non descritto nel foglio illustrativo.

Scadenza e conservazione

Revisione del foglio illustrativo da parte del Ministero della Salute