Allegato 2

(Determinazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, 4 gennaio 2007)

NOTA 66

(modificata dalla Determinazione AIFA 11.02.08 - allegato, e quindi dalla determinazione AIFA 09.08.12, allegato - ndr)

Background
In dosi singole, i FANS hanno attività analgesica paragonabile a quella del paracetamolo. In dosi adeguate e per somministrazioni ripetute hanno effetto analgesico protratto e attività antinfiammatoria, proprietà che li rendono particolarmente efficaci per il dolore continuo associato a flogosi.
Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 hanno un'azione simile a quella dei FANS non selettivi come diclofenac e naproxene e ne condividono gli effetti indesiderati.
Tra gli inibitori selettivi della ciclossigenasi, celecoxib è registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell'artrosi e dell'artrite reumatoide. Il rofecoxib, in precedenza autorizzato per il trattamento sintomatico dell'artrosi e dell'artrite reumatoide, è stato ritirato dal commercio a livello mondiale a causa di un aumento del rischio di eventi gravi cardiovascolari e trombotici (tra cui infarto del miocardio e ictus). L'etoricoxib è registrato per il trattamento sintomatico di artrosi, artrite reumatoide, disturbi muscoloscheletrici cronici, gotta acuta, dismenorrea e odontalgie.
Il valdecoxib che era registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell'artrosi, dell'artrite reumatoide e della dismenorrea è stato successivamente ritirato dal commercio in tutta Europa a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici vascolari (infarto) e di reazioni avverse cutanee gravi.

Evidenze disponibili
FANS
I FANS sono gravati da una incidenza di effetti gastrointestinali sfavorevoli (ulcera peptica e sue complicanze; emorragie, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato fra l'1 e il 2% per anno. Questa incidenza aumenta nei soggetti a rischio, come specificato nella nota 1. Per questo motivo uno dei FANS in nota associa come gastroprotettore il misoprostolo e, pertanto, va riservato ai pazienti a rischio. I FANS possono inoltre ridurre l'efficacia degli antipertensivi e dei diuretici, e, in soggetti predisposti e in associazione con altri farmaci nefrolesivi, determinare o aggravare insufficienza renale.
COXIB
Due sono gli studi clinici fondamentali che hanno esaminato comparativamente efficacia e tollerabilità dei primi due COXIB: lo studio CLASS, che ha comparato il celecoxib con ibuprofen e diclofenac, e lo studio VIGOR, che ha comparato rofecoxib con naprossene. In questi studi ambedue i COXIB, secondo il parere dei ricercatori, hanno dimostrato una efficacia analoga e una minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi prescelti.
Purtroppo entrambi gli studi presentano problemi di interpretazione che mettono in discussione questa conclusione. Lo studio CLASS è stato criticato per il modo con il quale è stato condotto ed ha analizzato i dati. Non solo, ma l'obiettivo dello studio, che era quello di dimostrare per il celecoxib una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, è di fatto fallito, essendo l'incidenza di ulcere complicate (l'end-point principale dello studio) analoga per i due trattamenti. Nello studio VIGOR, invece, pur dimostrando il rofecoxib una minore incidenza di effetti indesiderati gastroduodenali (l'end-point primario combinato era costituito dalla incidenza complessiva di ulcere complicate e ulcere sintomatiche) rispetto al naprossene, si riscontrava un inaspettato ma significativo aumento di eventi trombotici cardiovascolari gravi (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con rofecoxib. I risultati degli studi CLASS e VIGOR hanno stimolato l'esecuzione di numerosi altri studi volti a chiarire il rapporto beneficio/rischio dei COXIB. In particolare su due aspetti fondamentali: la reale minore gastrolesività e la possibile maggiore tossicità cardiovascolare rispetto ai FANS tradizionali.
La selettività per la COX-2, infatti, può essere un'arma a doppio taglio, cioè da un lato garantire una riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale, ma di converso essere anche responsabile di un incremento della frequenza di fenomeni tromboembolici e/o della mortalità totale, vista la più alta prevalenza degli eventi cardiovascolari rispetto a quelli gastrointestinali gravi.
Per quanto attiene la dimostrazione di una minore gastrolesività da parte dei COXIB vanno considerati due studi recenti.
Il primo è una revisione sistematica di 9 studi clinici (durata > 12 settimane) che hanno paragonato il celecoxib con i FANS non selettivi. I pazienti trattati con celecoxib hanno mostrato una minore incidenza di interruzioni del trattamento dovute a sintomi gastrointestinali rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali (6,2% vs 23%), ma tale vantaggio non veniva confermato se si consideravano tutte le cause di interruzione del trattamento. Ancora, i pazienti trattati con celecoxib presentavano una minore incidenza di ulcere gastro-duodenali rilevate routinariamente all'endoscopia eseguita alla fine delle 12 settimane di trattamento. Detta incidenza risultava essere del 6,2% dei pazienti trattati con celecoxib, del 12,0% nei pazienti trattati con celecoxib + aspirina, del 25,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali e del 26,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali più aspirina. L'incidenza delle gravi complicanze (emorragia, perforazione, ostruzione) era, invece, analoga tra i pazienti trattati con celecoxib (2,7%) e quelli che utilizzavano ibuprofen o diclofenac (5,0%) dimostrando così come la scelta dell'end-point terapeutico sia fondamentale per valutare correttamente comparativamente questi farmaci.
Il secondo è uno studio osservazionale sulle emorragie gastrointestinali occorse in oltre 40.000 pazienti anziani trattati con FANS non selettivi o selettivi e 100.000 controlli. Rispetto ai controlli non utilizzatori di FANS, lo studio dimostra un aumentato rischio di emorragie gastrintestinali nei pazienti trattati con FANS non selettivi (RR 4,0), diclofenac + misoprostolo (RR = 3,0) e rofecoxib (RR = 1,9) ma non con celecoxib (RR = 1,0).
I risultati di questi due studi sembrano confermare il dato che i COX-2 inibitori selettivi possono presentare una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, ma anche che tale migliore tollerabilità è dimostrata solo quando si considerano end-point surrogati o combinati (es. ulcere endoscopiche e/o sintomatiche). Mancano dati certi su una significativa minore incidenza di ulcere complicate (emorragia, perforazione, ostruzione), il parametro di valutazione più clinicamente rilevante. Inoltre, questa migliore tollerabilità non è mantenuta nei pazienti in trattamento con ASA, evenienza necessaria e frequente nella fascia di pazienti ai quali viene prescritto un FANS. Quello che è certo è che la selettività per la COX-2 non è di per sé garanzia di minore gastrolesività. In uno studio recente su pazienti che avevano presentato un sanguinamento gastrico da FANS la ricorrenza di un episodio emorragico si è verificata nel 4,9% di pazienti trattati con celecoxib e nel 6,4% di quelli trattati con diclofenac + omeprazolo, una differenza statisticamente non significativa.
Per quanto attiene al possibile rischio di un incremento di eventi trombotici vascolari nei pazienti in trattamento con COXIB, i dati disponibili sono ancora incompleti e controversi per taluni composti. Le basi fisiopatologiche a sostegno di un possibile aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con i COXIB sono ampiamente condivise. I COX-2 selettivi agiscono inibendo la sintesi di prostaciclina nella parete vascolare ma non quella del trombossano a livello piastrinico, causando così uno slittamento della bilancia emostatica verso uno stato protrombotico.
Divergenze di giudizio sono invece espresse, specie da parte interessata, quando si discute della rilevanza clinica di tale aumento, anche se i dati clinici attualmente a nostra disposizione confermano in larga parte la tossicità cardiovascolare dei COXIB nonché di alcuni dei FANS tradizionali configurando così probabilmente un effetto di classe.
I primi dati che indicavano un potenziale incremento dei fenomeni tromboembolici risalgono al 1999-2001 e riguardano lo studio VIGOR. Lo studio che comparava il rofecoxib al naprossene dimostrava un incremento di ben 5 volte di eventi tromboembolici cardiovascolari, soprattutto infarti acuti del miocardio, nei pazienti trattati con rofecoxib rispetto a quelli che assumevano naprossene, rofecoxib ha causato 1 infarto miocardico per ogni evento avverso grave gastrointestinale (es. sanguinamento) prevenuto. Configurando così un profilo di tollerabilità tutt'altro che favorevole. Dopo quasi 4 anni di discutibili polemiche sul potenziale ruolo antiaggregante protettivo del naprossene, Merk decideva di ritirare dal commercio il farmaco dopo che un secondo studio prospettico di grandi dimensioni (studio APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention on Viox) confermava i dati del VIGOR, dimostrando per il rofecoxib un incremento di due volte di eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al placebo. I dati di questo studio inizialmente sono stati oggetto di una erronea valutazione statistica che portava la Merk a sostenere che il rischio cardiovascolare del rofecoxib si manifestava solo dopo 18 mesi di uso continuativo del farmaco. Detta analisi è stata ampiamente confutata e corretta dalla stessa Merk dimostrando che il rischio cardiovascolare aumentava sin dalla prima dose di rofecoxib e rimaneva elevata per tutta la durata della terapia.
Nel frattempo altri studi sia randomizzati che osservazionali nonché numerose metanalisi o revisioni sistematiche venivano a confermare la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB e per alcuni di essi ciò ha significato il ritiro dal commercio in analogia a quanto occorso con il rofecoxib, e tra di essi ricordiamo il valdecoxib e il parecoxib, oppure la interruzione di importanti studi clinici in corso, come lo studio APC (Adenoma Prevention with Celebrex) che dimostrava un aumento di 3 volte del rischio cardiovascolare associato al celecoxib ad alte dosi rispetto al placebo.

Particolari avvertenze
Non sembrano esserci al momento differenze sostanziali nel profilo di sicurezza tra FANS non selettivi e COX-2 inibitori selettivi in merito alla potenziale nefrotossicità e agli altri eventi avversi.
Alla luce di quanto sopra esposto appare chiaro come i dubbi avanzati sul profilo di sicurezza cardiovascolare dei COXIB appaiano tuttaltro che infondati e richiedano un riesame complessivo del rapporto beneficio/rischio di tutti i COXIB nonché di alcuni FANS tradizionali.
Rimane ancora aperta la questione se il rischio di complicanze cardiovascolari sia un effetto di classe correlato al meccanismo d'azione di questa categoria di farmaci, quesito importante alla luce della immissione in commercio di nuovi COXIB.
Infine il complessivo profilo di sicurezza dato dal rapporto tra tossicità gastrointestinale e rischio cardiovascolare appare ancora insoddisfacente. Risulta prudente perciò riservarne l'impiego al trattamento di pazienti che sono ad “alto rischio” per effetti avversi gravi gastrointestinali e che non sono a rischio cardiovascolare elevato. Questo in attesa che studi di grandi dimensioni randomizzati di confronto tra i vari farmaci, aventi come end-point terapeutici significativi l'incidenza delle ulcere complicate e degli eventi trombotici gravi cardiovascolari possano chiarire il reale rapporto rischio/beneficio di questi farmaci, che rimane a tutt'oggi ancora incerto.
La prescrizione dell'associazione misoprostolo + diclofenac* è rimborsata alle condizioni previste dalla nota 1.

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Data aggiornamento novembre 2006                                          Prossimo aggiornamento previsto giugno 2007