CPR-SRP 03.03.05 - accordo: appendice 1

Appendice 1

(Conferenza permanente per i rapporti tra lo stato le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano, determinazione 3 marzo 2005)

LA QUESTIONE DEI CONSERVANTI A BASE DI MERCURIO NEI VACCINI

I vaccini possono contenere, oltre all'antigene immunizzante, sostanze aggiunte allo scopo di ottenere una migliore risposta immunitaria (adiuvanti) e, quindi, una migliore protezione nei confronti della malattia bersaglio, nonchè sostanze aggiunte allo scopo di migliorarne la stabilità e la conservabilità (eccipienti, stabilizzanti e conservanti).

Gli stampati illustrativi dei vaccini, approvati e periodicamente aggiornati dal Ministero della salute, elencano tutte le sostanze contenute nella preparazione vaccinale.

Uno dei conservanti maggiormente usato nella preparazione dei vaccini è il thimerosal, conosciuto anche come tiomersale o come mercuriotiolato.

Il tiomersale contiene, in peso, poco meno del 50% di mercurio e viene trasformato nell'organismo in tiosalicilato ed etilmercurio,

Il tiomersale è un conservante usato nell'industria farmaceutica fin dagli anni 30 del XX secolo e veniva aggiunto ai vaccini e ad altri preparati biologici, tanto nelle varie fasi di produzione che ai prodotti finiti, per proteggerli dalla contaminazione da parte di batteri ed altri microrganismi.

I vaccini che contenevano tiomersale, soprattutto se in confezioni pluridose erano i vaccini:

antitetanico (T) antidiftotetanico (DT o Td), antidiftotetanopertossico (DTP), antipertossico, antiHaemophilus influenzae b (Hib), antiepatite A, antiepatite B, antinfluenzale, mentre non contenevano tiomersale i vaccini antipoliomielitico (sia orale che iniettabile). antimorbillo, antiparotite, antirosol antirosolia antivaricella, antimeningococcico, antipneumococcico, antitifico (sia orale che iniettabile). Alcuni dei vaccini sopracitati, ed in particolare il DT, il DTP, il T e, più recentemente l'epatite B, sono stati usati con sicurezza per decenni ed hanno contribuito a salvare decine di milioni di vite umane.

Solitamente nei vaccini il tiomersale era presente in quantitativi variabili da 0,025 mg a 0,05 mg per dose, equivalenti rispettivamente a circa 0,0125 e 0,025 mg di mercurio, corrispondenti a quantitativi di mercurio estremamente piccoli, non in grado di determinare effetti dannosi neanche negli organismi più delicati e sensibili (donne in gravidanze, neonati) all'azione tossica di questo elemento.

Il mercurio è un elemento presente nell'ambiente, negli alimenti (soprattutto di origine ittica), in alcuni prodotti di uso domestico o di uso tecnico ed industriale; sotto forma di metilmercurio, può avere, se assunto dall'organismo in grandi quantità, gravi effetti tossici particolarmente a carico del rene e del sistema nervoso centrale e periferico.

Se assunto da una donna in gravidanza, può provocare lesioni a carico del prodotto del concepimento, con possibili anomalie dello sviluppo e ritardo mentale.

Non sono mai stati dimostrati, sia negli adulti che nei bambini, effetti tossici nè di tipo immediato, nè di tipo tardivo, a seguito dell'esposizione ai quantitativi di mercurio contenuti nei vaccini.

Le valutazioni di rischio effettuate per ciò che concerne gli effetti legati all'assunzione di mercurio attraverso aria, acqua, e soprattutto alcuni alimenti, o in seguito ad alcune esposizioni di tipo professionale sono state effettuate valutando il profilo di tossicità del metilmercurio e, di conseguenza, non sono direttamente applicabili alla somministrazione di vaccini contenenti tiomersale. Nuovi dati, peraltro, indicano che l'etilmercurio nei bambini piccoli viene escreto molto più rapidamente e perciò ha una farmacocinetica sostanzialmente diversa da quella del metilmercurio: i nuovi dati suggeriscono che l'etilmercurio possa essere molto meno tossico che il metilmercurio, e pertanto, è necessaria cautela nell'assimilare il profilo di tossicità di quest'ultimo all'etilmercurio. I dati oggi disponibili circa il quantitativo massimo di mercurio che può essere assunto quotidianamente, per lunghi periodi di tempo, senza rischi per la salute sono discordanti. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, per evitare conseguenze dannose in seguito ad esposizioni di lunga durata, l'assunzione di mercurio (sia sotto forma di metil che di etilmercurio) non dovrebbe superare 0,03 mg per Kg di peso corporeo (PTW1 - assunzione tollerabile settimanale cronica).

Secondo l'EPA (Agenzia protezione ambientale degli Stati Uniti d'America) il quantitativo da non superare è di 0,1 mcg/Kg/giorno, mentre per la FDA (Amministrazione farmaci ed alimenti degli Stati Uniti d'America) esso è di 0,4 mcg/Kg/giorno.

Per esposizioni di breve durata, la dose di riferimento da non superare è stata invece fissata in 0,5 mg per Kg di peso corporeo (per una persona del peso di 60 Kg, ciò equivale a 30 mg di mercurio). Al di sopra di tali quantitativi, potrebbero comparire effetti acuti a carico del sistema nervoso centrale (parestesie, cioè alterazioni della sensibilita), a carico dei reni o dei polmoni (in caso di inalazione di vapori contenenti mercurio).

Poichè nel corso dello sviluppo pre-natale e neonatale il sistema nervoso centrale è più suscettibile agli effetti tossici del mercurio, la dose di riferimento, cioè il quantitativo di mercurio da non superare in un'assunzione a breve termine, è stata fissata in 0,1 mg per Kg di peso corporeo1.
1 valutazioni effettuate nel 1996 dal Committee for Veterinary Medicinal Products-CVMP dell'EMEA, riguardo i possibili rischi per i consumatori in seguito ad uso di farmaci contenenti mercurio nella produzione zootecnica

Questo valore porta ad un'esposizione massima ammissibile, in un neonato di circa 5 Kg di peso, di 0,5 mg di mercurio.

Quindi, anche in caso di somministrazione simultanea di più vaccini contenenti tiomersale, il limite di sicurezza per esposizioni «una tantum» non veniva superato.

Nel caso di neonati, poi, era molto improbabile l'esposizione ad altre fonti importanti di mercurio, quali gli alimenti a base di pesce o le occlusioni dentali in amalgama, che potevano portare a superare il margine di sicurezza.

Il tiomersale contiene, come già detto, etilmercurio, che può causare, in alcuni soggetti, sensibilizzazione, anche nei confronti di altri composti contenenti mercurio (ad esempio il mercurocromo, usato per la disinfezione delle ferite), con conseguenti reazioni allergiche. per lo più sotto forma di dermatiti da contatto, in seguito all'esposizione a prodotti contenenti mercurio.

L'ipersensibilità ai tiomersale costituisce una controindicazione alla somministrazione di vaccini che lo contengono, anche se la positività alle prove di sensibilità cutanea al tiomersale non comporta necessariamente l'insorgenza di reazioni allergiche a seguito di esposizione a tale sostanza.

La sensibilizzazione, che non è comunque possibile prevedere sulla base dell'anamnesi individuale, anche in presenza di una generica familiarità per allergie, rappresenta senz'altro un effetto indesiderabile da valutare però, anche in relazione alla sua scarsa frequenza ed alla luce dei vantaggi offerti dalle vaccinazioni, senza le quali molti bambini, tanto nei Paesi in via di sviluppo che in quelli industrializzati, correrebbero il rischio di andare incontro a gravi complicazioni, ed anche alla morte, in conseguenza di malattie infettive prevenibili.

Indagini retrospettive, finalizzate a mettere in evidenza un maggiore rischio di malattie renali o neurologiche in bambini vaccinati, non hanno messo in evidenza alcun elemento a sostegno dell'ipotesi di danni causati dal tiomersale presente nei vaccini.

Tuttavia, l'esigenza di disporre di vaccini che siano sempre più tollerabili e bene accetti dalla popolazione, riducendo anche i limitati rischi derivanti da fenomeni di sensibilizzazione, ha suggerito l'opportunità di arrivare ad una graduale rimozione del tiomersale dai vaccini, a cominciare da quelli in confezione monodose.

Dopo indagini avviate dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti d'America per riconsiderare i rischi derivanti dal mercurio in alimenti e farmaci, anche in assenza di prove di effetti nocivi nei bambini in conseguenza dell'esposizione ai quantitativi di mercurio presenti nei vaccini, l'Accademia americana di pediatria (AAP), il Servizio sanitario pubblico degli (PHS) e l'Associazione dei medici di famiglia (AAFP) statunitensi hanno sottoscritto, nel 1999, una dichiarazione congiunta (Joint Statement del 9 luglio 1999) in cui si suggeriva, per motivi puramente cautelativi in considerazione di un rischio teorico, di rimuovere, appena possibile e senza conseguenze per la prosecuzione dei programmi di vaccinazione, il tiomersale dai vaccini per l'infanzia.

Dopo il Joint Statement del 1999, il Comitato consultivo sulla pratica vaccinale (Advisory Committee on Immunization Practice - ACIP) degli Stati Uniti d'America ha emanato raccomandazioni sull'impiego di vaccini contenenti tiomersale, in cui è stato ribadito che anche i vaccini che contenessero ancora tale sostanza erano perfettamente accettabili per l'avvio ed il completamento del ciclo delle vaccinazioni allora di routine (DTP, antipolio, antiepatite B, antiHaemophilus), in quanto i rischi connessi alla mancata vaccinazione erano da considerare, sia su un piano individuale che su quello collettivo, di gran lunga superiori a quelli, peraltro considerati ipotetici, legati all'introduzione di piccole quantità di derivati del mercurio.

Nelle raccomandazioni ACIP del 1999 e degli anni successivi veniva altresì sottolineata l'opportunità, nei caso di vaccinazione antiepatite B di neonati nati da madri HBsAG positiva, di preferire vaccini privi di tiomersale, ribadendo però la necessità, in caso di loro mancanza, di vaccinare comunque, in considerazione del rischio, di gran lunga maggiore per il neonato, di andare incontro all'infezione ed alla sua cronicizzazione.

Dopo la prima valutazione effettuata nel 1996 ad opera del Committe for Veterinary Medicinal Products (CVMP), l'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (European Medicines Evaluation Agency - EMEA), ha incaricato il suo comitato scientifico CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products) di effettuare una revisione dei medicinali contenenti tiomersale, per verificare le possibilità di esposizione a livelli cumulativi di etilmercurio eccedenti i limiti di sicurezza basati sulle indicazioni dell'OMS per il metilmercurio.

Dopo tale revisione sono state concordate raccomandazioni per promuovere, a scopo prudenziale e nonostante l'assenza di prove scientifiche di danni causati dai quantitativi di mercurio presenti nei vaccini, l'uso di vaccini privi di tiomersale ed altri mercuriali in neonati e bambini, particolarmente qualora fosse possibile utilizzare vaccini confezionati in monodose (EMEA Public Statement on Thiomersal Containing Medicinal Products, Londra, 8 luglio 1999, Ref EMEA/20962/99).

La raccomandazione era in linea con l'obiettivo di ridurre quanto più possibile l'esposizione ambientale al mercurio (qualunque fosse la sua fonte), avendo in mente quindi un approccio globale al problema. La valutazione del rischio inoltre, era stata effettuata su dati relativi al metilmercurio, dando in un certo senso per scontato che il profilo di tossicità dei due composti fosse simile.

In una successiva dichiarazione del giugno 2000 (EMEA Position Statement, Londra, 29 giugno 2000 Ref EMEA/CPMP/l578/00 «Recent developments concerning thiomersal in vaccines» cfr. www.who.int/vaccines/; http://www.eudravigilance.org) veniva ancora sottolineato come la vaccinazione con i vaccini esistenti, inclusi quelli contenenti tiomersale, continuasse ad offrire benefici alla popolazione generale ed ai bambini che superano di gran lunga i rischi, peraltro ipotetici, conseguenti all'esposizione ai quantitativi di mercurio presenti nei vaccini. Tali posizioni non sono state modificate nel corso del tempo.

Il 12 luglio 2000, su richiesta di parere dell'allora Dipartimento della prevenzione del Ministero della sanità circa l'opportunità, in considerazione della presenza di tiomersale in alcune preparazioni vaccinali in commercio in Italia, di apportare cambiamenti alla strategia vaccinale nazionale e modificare il calendario delle vaccinazioni obbligatorie e raccomandate per l'età evolutiva, il Consiglio superiore di sanità (CSS) ribadiva che le vaccinazioni rappresentano uno strumento insostituibile per la prevenzione delle più importanti malattie infettive ed esprimeva il parere che l'immunizzazione con i vaccini attualmente disponibili, «compresi quelli contenenti thimerosal, offre documentati benefici ai bambini ed alla popolazione generale, e non autorizza motivi di allarme per eventuali rischi alla salute».

In risposta alle raccomandazioni formulate dall'EMEA e fatte proprie anche dal CSS circa la progressiva eliminazione dei conservanti a mercuriali nei vaccini, il Ministero della salute emanava il decreto 18 giugno 2000 «Adeguamento degli stampati di specialità medicinali contenenti mertiolato o altri composti come conservanti o come residui del processo di fabbricazione e modifica di composizione dei prodotti monodose» che disponeva, quale misura di carattere strettamente precauzionale, l'eliminazione entro sei anni del tiomersale, e di altri conservanti, da vaccini monodose. In un secondo tempo, con decreto 13 novembre 2001 (Gazzetta Ufficiale n. 66 del 19 marzo 2002), il Ministero della salute, dopo avere preso atto della programmazione del processo di eliminazione dei conservanti mercuriali e dei pareri della Commissione unica del farmaco - CUF, disponeva il ritiro dal commercio delle confezioni monodose di vaccini contenenti tali conservanti entro il 30 giugno 2003.

Un successivo parere del Consiglio superiore di sanità (17 giugno - 15 luglio 2003) riteneva opportuno attenersi alle considerazioni contenute nel già citato Position Statement EMEA/CPMP/1578/00del 29 giugno 2000 per ciò che concerne, in particolare, la presenza di conservanti a base di mercurio sotto forma di tracce residuali del processo di produzione.

Pertanto, al momento attuale, in Italia non sono più in commercio vaccini per l'infanzia contenenti come conservante il tiomersale, ma è ammessa la commercializzazione di vaccini in cui tale sostanza sia presente come residuo del processo di lavorazione (essenziale per assicurare, in assenza di mezzi chimici o fisici alternativi, la sterilità del processo) in quanto questa non pregiudica in alcun modo la sicurezza del prodotto, sicurezza del resto non pregiudicata neanche dalla presenza del conservante.

I vaccini che ancora contengono tiomersale come residuo, riportano questa condizione nel foglietto illustrativo (Riassunto delle caratteristiche del prodotto - RCP), in considerazione del possibile rischio di sensibilizzazione e reazioni allergiche.

Si ritiene opportuno riportare alcune delle conclusioni del CPMP contenute nel più recente documento EMEA sulla questione del tiomersale nei vaccini per uso umano1:
1 Emea Public Statement on Thiomersal in vaccines for Human Use - Recent Evidence Supports Safety of Thiomersal Contaning Vaccines. EMEA/CPMP/VEG/1194 /OA/Adopeted del 24 marzo 2004

la vaccinazione con vaccini contenenti tiomersale continua ad offrire rilevanti benefici alla popolazione generale, compresi i bambini piccoli; i benefici della vaccinazione sopravanzano di gran lunga i rischi, se pure esistenti, dell'esposizione a vaccini contenenti tiomersale;

il CPMP riconosce che, durante alcuni processi di produzione, l'uso di composti di mercurio organico e necessario e, in tali casi, livelli residuali possono essere presenti nel prodotto finale;

in linea con l'obiettivo globale di riduzione dell'esposizione al mercurio, lo sviluppo di vaccini senza tiomersale o con il minor possibile quantitativo di tiomersale o altri composti mercuriali deve continuare ad essere promosso;

quando sia richiesto un conservante per preparazioni multidosi, l'uso del tiomersale può essere preso in considerazione;

la presenza di tiornersale (e di altri conservanti) nella composizione dei vaccini va indicata nell'etichetta e un avvertimento riguardante il rischio di sensibilizzazione in relazione a questo o ad altri conservanti va incluso nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel foglietto illustrativo.